Glutamāts (neirotransmiters): definīcija un funkcijas

The glutamāts kas vada centrālās nervu sistēmas (CNS) visvairāk aizraujošās sinapses. Tas ir galvenais sensora, motoriskās, kognitīvās, emocionālās informācijas starpnieks un iejaukšanās atmiņu veidošanā un to atveseļošanās procesā, kas atrodas 80-90% smadzeņu sinapsēs.

Ja tas viss ir mazs, tas arī iejaucas neiroplastikā, mācīšanās procesos un ir galvenais inhibējošā CNS nervu transmisijas GABA priekštecis. Ko vēl var lūgt molekulu?

Kas ir glutamāts?

Iespējams ir bijis viens no visplašāk pētītajiem neirotransmitētājiem nervu sistēmā . Pēdējos gados tā pētījums ir palielinājies, jo tas ir saistīts ar dažādām neirodeģeneratīvām slimībām (piemēram, Alcheimera slimību), kas ir kļuvis par spēcīgu farmakoloģisku mērķi dažādās slimībās.

Jāatzīmē arī tas, ka, ņemot vērā receptoru sarežģītību, tas ir viens no vissarežģītākajiem neirotransmitātājiem, kas jāizpēta.

Sintēzes process

Glutamāta sintēzes process sākas Krebsa ciklā vai trikarbonskābju ciklā. Krebsa cikls ir vielmaiņas ceļš vai, lai mēs to saprastu, ķīmisko reakciju virkne, lai radītu šūnu elpošanu mitohondrijās . Metabolisma ciklu var uztvert kā pulksteņa mehānismu, kurā katrs rīks izpilda funkciju, un vienkāršs gabals kļūst par iemeslu tam, ka pulkstenis var sabojāt vai neatzīmēt laiku labi. Bioķīmijas cikli ir vienādi. Molekula, izmantojot nepārtrauktas fermentatīvas reakcijas - pulksteņa mehānismus - maina tā formu un sastāvu, lai radītu šūnu funkciju. Galvenais glutamāta prekursors būs alfa-ketoglutarāts, kurš pēc transaminācijas saņems aminogrupu, lai kļūtu par glutamātu.

Ir arī vērts pieminēt vēl vienu diezgan nozīmīgu prekursoru: glutamīnu. Kad šūna izdalina glutamātu ārpusšūnu telpā, astrocytes - glial šūnu veids - atgūst šo glutamātu, kas, izmantojot fermentu, ko sauc glutamīna sintetāze, kļūs par glutamīnu. Tad astrocytes izdalās glutamīns, kuru atkal atgūst neironi, kas tiek pārveidoti atpakaļ glutamātā . Un, iespējams, vairāk nekā viens jautās: ja viņiem jāatgriežas glutamīns atpakaļ uz glutamātu neironā, kāpēc astrocīts pārvērš glutamīnu par sliktu glutamātu? Nu, es arī nezinu. Varbūt tas ir tas, ka astrocytes un neironiem nepiekrīt vai varbūt Neuroscience ir tik sarežģīta. Jebkurā gadījumā es gribēju pārskatīt astrocytes, jo viņu sadarbība pārstāv 40% no apgrozījums no glutamāta, kas nozīmē to lielākā glutamāta daļa tiek atgūta ar šīm glia šūnām .

Ir citi prekursori un citi ceļi, caur kuriem izdalās glutamāts, kas izdalās ārpusšūnu telpā. Piemēram, ir neironi, kas satur īpašu glutamāta transportieri -EAAT1 / 2-, kas tieši atgūst glutamātu uz neironu un ļauj izslēgšanas signālam izbeigt. Lai turpinātu pētīt glutamāta sintēzi un metabolismu, es ieteiktu lasīt literatūru.

Glutamāta receptori

Kā mēs bieži mācām, katram neirotransmitētājam ir receptori postsinaptiskajā šūnā . Šūnu membrānā esošie receptori ir proteīni, kuriem saistās neirotransmitētājs, hormons, neiropeptīds uc, lai radītu virkni izmaiņu šūnas vielmaiņas procesā šūnā, kurā tā atrodas receptorā. Neironos mēs parasti ievietojam receptorus postsinaptiskos šūnās, lai gan patiesībā tas tā nav.

Pirmajās sacensībās mēs arī mācām, ka pastāv divu veidu galvenie receptori: ionotropi un metabotropi. Jonotropijas ir tās, kurās, kad viņu ligands ir piesaistīts-receptora "atslēga", tie atver kanālus, kas ļauj ioniem iziet šūnā. Savukārt metabotropikas, kad ligands ir saistīts, izraisot izmaiņas šūnā, izmantojot otru vēstnesi. Šajā pārskatā es runāšu par galvenajiem glutamāta jonotropo receptoru veidiem, lai gan es ieteiktu pētīt bibliogrāfiju par metabolotropu receptoru zināšanām. Šeit es citēju galvenos jonotropus receptorus:

• NMDA uztvērējs.
• AMPA uztvērējs.
• Kainado uztvērējs.

NMDA un AMPA receptori un to ciešas attiecības

Tiek uzskatīts, ka abi receptoru tipi ir makromolekulas, kuras veido četri transmembraini domēni - tas ir, tos veido četri subvienojumi, kas šķērso šūnas membrānas lipīdu divslāni, un abi ir glutamāta receptori, kas atvērs pozitīvi slodzētos katijonu kanālus. Bet pat tādā gadījumā tie ir ievērojami atšķirīgi.

Viena no atšķirībām ir robežvērtība, kurā tās aktivizējas. Pirmkārt, AMPA receptori ir daudz ātrāk aktivizējami; kamēr NMDA receptorus nevar aktivizēt, kamēr neironā nav membrānas potenciālu apmēram -50mV, - ja inaktivēts neirons parasti ir aptuveni -70mV. Otrkārt, katrs solis katjonos katrā gadījumā būs atšķirīgs. AMPA receptori nodrošina daudz augstāku membrānas potenciālu nekā NMDA receptori, kas apvienojas daudz pieticīgāk. Savukārt NMDA uztvērēji sasniegs daudz ilgstošākas aktivitātes laikā nekā AMPA. Tādēļ AMPA aktīvi tiek ātri aktivizēti un radījuši spēcīgākus stimulējošus potenciālus, taču tie tiek ātri deaktivizēti . Un NMDA aktīvi lēni aktivizējas, bet viņiem izdodas saglabāt izteiktākos potenciālus, kas rodas daudz ilgāk.

Lai to labāk izprastu, pieņemsim iedomāties, ka mēs esam karavīri un ka mūsu ieroči pārstāv dažādus uztvērējus. Iedomājieties, ka ārpusšūnu telpa ir tranšeja. Mums ir divu veidu ieroči: revolveris un granātas. Granātas ir vienkārši un ātri lietojamas: jūs noņemat gredzenu, sloksnes un gaidiet, ka tā eksplodēsies. Viņiem ir daudz destruktīvā potenciāla, bet, kad mēs tos izmetam, viss ir beidzies. Rotaļlieta ir ierocis, kas aizņem laiku, lai ielādētu, jo jums ir jānoņem cilindrs un ielieciet lodes pa vienam. Bet, kad mēs esam to ielādējuši, mums ir seši uzbrukumi, ar kuriem mēs varam kādu laiku izdzīvot, lai gan ar daudz mazāk potenciālu nekā granāta. Mūsu smadzeņu revolveri ir NMDA uztvērēji, un mūsu granātas ir AMPA.

Glutamāta pārmērības un tās bīstamības

Viņi saka, ka pārāk nekas nav labs, un glutamāta gadījumā tas ir izpildīts. Nākamais mēs pieminēsim dažas patoloģijas un neiroloģiskas problēmas, kurās glutamāta pārmērība ir saistīta .

1. Glutamāta analogi var izraisīt eksotoksiskumu

Glutamātu līdzīgās zāles - tas ir, tām ir tāda pati funkcija kā glutamāta tipa NMDA - kam NMDA receptora pienākums ir tā nosaukums - var izraisīt lielas devas neirodeģeneratīvos efektus visneaizsargātākajos smadzeņu reģionos piemēram, hipotalāmu arkveida kodols. Šajā neirodeģenerācijā iesaistītie mehānismi ir dažādi un ietver dažādu veidu glutamāta receptorus.

2. Daži neirotoksīni, ko mēs varam lietot norīt mūsu diētā, izraisa neironu nāvi, pārsniedzot glutamātu

Dažādi dzīvnieku un augu indīgumi ietekmē glutamāta nervu ceļu. Piemērs ir Cycas Circinalis sēklu, indīgo augu, ko mēs varam atrast Klusā okeāna Guamas salā. Šis indes izraisīja lielu amiotrofiskās laterālās sklerozes izplatību šajā salā, kurā tās iedzīvotāji katru dienu to uzņēma, uzskatot, ka tā ir labdabīga.

3. Glutamāts veicina neiroloģisko nāvi no išēmijas

Glutamāts ir galvenais neirotransmitētājs akūtu smadzeņu darbības traucējumu gadījumā, piemēram, sirdslēkme , sirds apstāšanās, pre / perinatālā hipoksija. Šajos gadījumos, kad smadzeņu audos trūkst skābekļa, neironi paliek nemainīgas depolarizācijas stāvoklī; dažādu bioķīmisko procesu dēļ. Tas izraisa glutamāta pastāvīgu izdalīšanos no šūnām, ar sekojošu stabilu glutamāta receptoru aktivāciju. NMDA receptors ir īpaši caurlaidīgs pret kalciju, salīdzinot ar citiem jonotropiem receptoriem, un kalcija pārpalikums izraisa neironu nāvi. Tāpēc glutamaterģisko receptoru hiperaktivitāte noved pie neironu nāves, kas saistīts ar intraneuronālā kalcija palielināšanos.

4. Epilepsija

Attiecības starp glutamātu un epilepsiju ir labi dokumentētas. Tiek uzskatīts, ka epilepsijas aktivitāte ir īpaši saistīta ar AMPA receptoriem, lai gan, progresējot epilepsiju, NMDA receptori kļūst nozīmīgi.

Vai glutamāts ir labs? Vai glutamāts ir slikts?

Parasti, kad tiek lasīts šāda veida teksts, tas pārtrauc molekulu humanizēšanu, marķējot tos kā "labus" vai "sliktus" - tiem ir vārds un tiek saukts antropomorfisms, ļoti modē atpakaļ viduslaikos. Patiesība ir tālu no šiem vienkāršotiem spriedumiem.

Sabiedrībā, kurā esam izveidojuši jēdzienu "veselība", dažiem dabas mehānismiem ir grūti radīt neērtības. Problēma ir tāda, ka daba nesaprot "veselību". Mēs to esam izveidojuši, izmantojot medicīnu, farmācijas rūpniecību un psiholoģiju. Tas ir sociāls jēdziens, un tāpat kā jebkurš sociālais jēdziens ir atkarīgs no sabiedrības progresa, neatkarīgi no tā, vai tas ir cilvēcisks vai zinātnisks. Panākumi liecina, ka glutamāts ir saistīts ar daudzām patoloģijām piemēram, Alcheimera slimība vai šizofrēnija.Tas nav cilvēka evolūcijas ļaunais vīrs, bet tā ir bioķīmiskā neatbilstība jēdzienam, ko daba joprojām nesaprot: cilvēka sabiedrība 21. gadsimtā.

Un kā vienmēr, kāpēc to izpētīt? Šajā gadījumā, manuprāt, atbilde ir ļoti skaidra. Pateicoties glutamāta lomai dažādās neirodeģeneratīvajās patoloģijās, tas rada nozīmīgu - lai arī arī sarežģītu - farmakoloģisku mērķi . Daži šo slimību piemēri, lai arī mēs šajā pārskatīšanā neesam par tiem ziņojuši, jo es domāju, ka jūs varētu uzrakstīt ierakstu tikai par šo, ir Alcheimera slimība un šizofrēnija. Subjektīvi es uzskatu, ka jaunu šizofrēnijas zāļu meklēšana ir īpaši interesanta galvenokārt divu iemeslu dēļ: šīs slimības izplatība un veselības izmaksas; un pašreizējo antipsihotisko līdzekļu nelabvēlīgā ietekme, kas daudzos gadījumos kavē terapeitisko adhēziju.

Teksts rediģēts un rediģējis Frederic Muniente Peix

Bibliogrāfiskās atsauces:

Grāmatas:

• Siegel, G. (2006). Pamata neiroķīmija. Amsterdama: Elsevier.

Raksti:

• Citri, A. & Malenka, R. (2007). Synaptic plasticity: vairākas formas, funkcijas un mehānismi. Neuropsychopharmacology, 33 (1), 18-41. //dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptic pret ekstrasinaptisko NMDA receptoru signālu: ietekme uz neirodeģeneratīviem traucējumiem. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. //dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptic pret ekstrasinaptisko NMDA receptoru signālu: ietekme uz neirodeģeneratīviem traucējumiem. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. //dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Kerchner, G. & Nicoll, R. (2008). Kluss sinapses un postsinaptisks mehānisms LTP parādīšanās. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. //dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Papouin, T. & Oliet, S. (2014). Ekstrasinaptisko NMDA receptoru organizācija, kontrole un darbība. Royal Society B filozofiskie darījumi: Bioloģiskās zinātnes, 369 (1654), 20130601-20130601. //dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601